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一盆“冷水”引深思 Science:新型癌癥免疫療法遭“重大挫折”
來源:新浪   發布者:張小圈   日期:2018-05-15   今日/總瀏覽:5/4556

5月9日,Science雜志發文討論了最近遭遇重大挫折的一類抗癌藥物——IDO抑制劑。文章稱,Incyte公司關鍵臨床試驗的失敗讓業界開始質疑,針對這類免疫療法的開發是否過于激進。同時,這盆“冷水”還使得多家制藥巨頭緊急縮減了對這類藥物的研發投入。



A class of drugs meant to help unleash T cells (blue) on cancer cells (red) stumbled in a recent trial.STEVE GSCHMEISSNER/SCIENCE SOURCE

上個月,生物科技公司Incyte的IDO抑制劑epacadostat的大規模臨床試驗令人驚訝地失敗了。這一壞消息很快在制藥行業內引起了反響。有三家公司已經取消、暫?;蚩s減了針對epacadostat或兩種類似藥物的其他III期臨床試驗。

1.一年前,前景光明

IDO全稱為吲哚胺(2,3)-雙加氧酶(indoleamine (2,3)-dioxygenase)。研究表明,該酶能夠通過“破壞”T細胞活化所需的色氨酸使其失去殺傷癌細胞的能力。理論上來說,抑制IDO的作用可以激活T細胞,恢復其抗癌作用。IDO抑制劑正是基于這一理論開發的癌癥藥物。

一年前,IDO抑制劑的前景看起來還是一片光明的。在美國臨床腫瘤學協會(American Society of Clinical Oncology)2017年6月召開的一次會議上,有醫生報道稱,在一項包含40名黑色素瘤患者的實驗中,epacadostat與檢查點抑制劑Opdivo(一種PD-1抗體)的聯合縮小了25名患者的腫瘤,響應率幾乎是單獨使用Opdivo的兩倍。此外,另一項針對63名黑色素瘤患者的epacadostat試驗也取得了令人印象深刻的結果。更值得一提的是,該藥似乎在其他類型的腫瘤中也能發揮很好的作用。

2.關鍵III期臨床試驗失敗了

未參與任何試驗的耶魯大學免疫腫瘤學家Mario Sznol說:“盡管小型的、II期臨床試驗的結果并不總能預測一種癌癥藥物在隨機 III 期臨床試驗中的表現,但epacadostat的前期數據是非常令人信服的?!?/span>

然而,遺憾的是,在Incyte公司的一項III期臨床試驗中,epacadostat聯合一種免疫檢查點抑制劑(Keytruda,一種PD-1抗體)并沒有表現出比單獨使用Keytruda更優的PFS(無進展生存期)臨床益處。



三家公司突然暫停、取消或縮減了針對IDO抑制劑的13項臨床試驗。(圖片來源:Science)

Incyte的首席醫療官Steven Stein在一次電話會議上說:“結果是令人失望的,epacadostat并未能如我們所愿?!?/span>

3.為什么會失???

對于這一結果,很多科學家和研發人員感到非常疑惑。IDO是一個“壞靶點”嗎?Incyte的化合物(epacadostat)是有缺陷的嗎?是不是因為epacadostat被用在了錯誤的腫瘤類型或患者上?“這些都是我們能夠列出的導致IDO抑制劑失敗的理由?!盨znol說。

有觀點認為,問題應該是出在藥物上,而不是IDO是個“壞靶點”。因為一些IDO抑制劑會結合AHR(aryl hydrocarbon receptor,免疫細胞中的一種蛋白,IDO主要通過間接激活該蛋白發揮免疫抑制作用),從而抑制免疫系統發揮抗癌作用。這與設計這類藥物的意圖是相反的。

“先前,IDO抑制劑很快被用于多個臨床試驗中,但現在的結果讓我們認識到,這類藥物并不像我們認為的那么簡單。事實上,目前來說,很多關于IDO的問題我們還沒有弄清楚,包括IDO究竟是如何抑制免疫系統的,以及哪些免疫細胞參與其中?!?德國海德堡大學的神經免疫學家Michael Platten感慨道。

4.不要“過度放大”這一失敗

不過,該領域的科學家們仍然普遍認為,在與檢查點抑制劑(如PD-1/PD-L1抗體)聯合使用時,靶向IDO是有意義的。禮來公司的相關負責人表示,未來,他們將利用特異性的生物標志物來篩選最可能對IDO抑制劑做出反應的患者。芝加哥大學的免疫腫瘤學家Tom Gajewski在最近的一次癌癥會議上也指出,在IDO試驗中,生物標志物分析一直比較滯后。Epacadostat的失敗是一個很好的警鐘。

不過,盡管Sznol也認為,制藥公司在讓IDO抑制劑進入III期試驗方面可能表現地太過激進,但他表示,業界不應該過度解讀epacadostat的失敗。這一領域確實需要一點“冷水”,但也不能因為一項試驗的失敗降低太多的研發熱情。一個負面的結果不應該消除我們已經看到的所有積極結果。

參考資料:

1)高效、低毒:PD-1聯合IDO抗癌顯神威

2)ECHO-301失敗,哪些是教訓、哪些是無奈?

3)明星組合療法Keytruda/Epacadostat遭遇滑鐵盧

4)A promising new cancer drug has hit a major setback, raising questions about whether the field is moving too fast

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